主角格雷戈-豪斯醫生 (Dr. Gregory House，Hugh Laurie飾) 專攻傳染病及腎臟疾病，是普林斯頓大學附屬醫院的診斷醫學部主任。他帶領著他的醫療小組，專門解決各種各樣的疑難雜癥，診斷其他醫院或者部門不能做出診斷的病人。除了每集講述一個病例之外，《豪斯醫生》還講述了很多發生在豪斯醫生以及他的團隊、同事工作生活中故事，包括友誼、感情等。豪斯醫生由于右腿上出現過血管瘤，大面積肌肉被割除，必須依賴一根拐杖來行走，并且他長期處于腿部疼痛的狀態，經常大量服食止痛藥維可丁來緩解疼痛。他不穿白大褂，永遠一身褶皺襯衫牛仔褲運動鞋的打扮，用他的毒舌不停地去冒犯他的病人、同事甚至上司。他憤世嫉俗，認為每個人都在撒謊，喜歡盡最大可能避免與病人直接接觸，認為不跟病人接觸他們就沒辦法說謊。跟其他醫生不一樣，對豪斯來講，病人就是一個個謎團，他認為他的職責就是去解釋這些謎團，而不是治病救人。盡管如此，豪斯醫生依靠他超凡的思維和推理能力，以及豐富的學識和經驗，解決了一個又一個診斷方面的難題，挽救了無數的病人，也贏得了病人和同事的佩服、尊敬或者包容。